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數據揭示:中國首個獲得FDA“突破性療法”認定的原創新藥,為何是贊布替尼?

1月14日,百濟神州宣布其BTK抑制劑贊布替尼(Zanubrutinib)獲得FDA “突破性療法”資格認定,用于治療先前接受至少一種療法的成年套細胞淋巴瘤(MCL)患者。這是一項具有里程碑意義的事件,既是中國大陸首個獲得FDA突破性療法認定的新藥,也代表了國際最嚴藥品監管機構對中國原創新藥的肯定。

 

突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation, BTD)是FDA在2012年7月設立的,旨在加快那些用于治療嚴重或威脅生命疾病、并在早期臨床研發階段就展現比現有療法更有優勢的新藥的開發。從各項政策支持上看,一項BTD幾乎可以相當于快速通道、加速批準、優先審評的加成,新藥開發成功的概率和上市速度都將明顯提高。而從FDA歷年批準的BTD數量來看,也是逐漸增多的趨勢。

 

 

不過,突破性療法授予的前提是一定要比現有療法在某些臨床終點上更有優勢,這也就意味著隨著越來越多的突破性療法獲批,繼續取得“突破”的難度將越來越大,之前也有類似默沙東丙肝藥物Zepatier被取消某項BTD資格的先例。而贊布替尼在已經有同類BTK抑制劑針對CML這個適應癥獲批的情況下還能拿到BTD資格,并且還是中國首個獲得BTD資格的原創新藥,其意義之重大自不必多言。

 

贊布替尼為何能獲得FDA授予的突破性療法資格呢?我們今天就從MCL的治療現狀以及一些藥物的臨床數據方面給大家展示分析一下。

 

1

 

治療套細胞淋巴瘤,BTK抑制劑哪家強?

 

首先,我們先了解一些關于套細胞淋巴瘤的最新流行病學數據。

 

套細胞淋巴瘤(MCL),屬于70余種非霍奇金淋巴瘤(NHL)亞型中的一種,發病比例占NHL的6%-7%左右,而NHL是淋巴瘤的主要類型(90%左右)。

 

根據CA雜志發表的《Global Cancer Statistics 2018》數據,全球2018年NHL新發病例約509590例,死亡病例數約248724例;而根據最新的《CancerStatistics 2019》數據,美國2019年將有約74 200新發NHL病例,將有約19970死亡病例。

 

根據中國國家癌癥中心2018年發布的最新數據,2014年中國淋巴瘤死亡人數約4.7萬,位列中國惡性腫瘤致死率的第10位。其中,男性死亡淋巴瘤人數約2.9萬,男性新增淋巴瘤患病人數4.7萬,兩項數據均位列中國男性10大惡性腫瘤致死率和新發病例排名的第10位。

 

另據文獻報道,2011年一項由中國24個中心聯合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告中,中國MCL患者約占據淋巴瘤總患者病例數的3.0%左右,依此推算中國每年新發MCL病例人數在2500以上。

 

由于套細胞淋巴瘤中位發病年齡在60歲以上,且多數患者在診斷時已處于病程的III期或IV期,使得多數患者不適宜、不愿甚至放棄全身放療、干細胞移植等療法。目前獲得批準的用于MCL的二線靶向藥物療法選擇較少。根據2018NCCN套細胞淋巴瘤治療指南,獲批的二線首選治療藥物主要包括:依布替尼(±利妥昔單抗)、阿卡拉布替尼、來那度胺(±利妥昔單抗)、硼替佐米(±利妥昔單抗)、苯達莫司汀(±利妥昔單抗)和Venetoclax。

 

那么,當前這些被推薦的二線用藥的臨床療效又如何呢?在此也逐個列舉展示一下:

 

依布替尼:根據上市批準資料,對111名至少接受過一種治療的MCL患者,每天一次口服依魯替尼560mg,ORR為65.8%,CR為17.1%。IRC評估的ORR為69%。

 

阿卡拉布替尼:根據上市批準資料,阿卡拉布替尼的II期LY-004研究(NCT02213926)共招募至少接受過一次治療的124名MCL患者,中位年齡為68歲(范圍42至90歲),80%為男性,中位隨訪時間15.2個月。最終的臨床數據顯示:IRC評估的ORR為80%,CR為40%。

 

來那度胺和硼替佐米:來那度胺的上市批準資料顯示,一項多中心、單臂、開放性試驗評估了來那度胺單獨使用對MCL患者的安全性和有效性。患者需要至少接受過蒽環類或米托蒽醌、環磷酰胺、利妥昔單抗和硼替佐米單獨或聯合治療,以及需要有記錄的難治性疾病(定義為在使用硼替佐米或含硼替佐米的方案治療期間沒有PR或更好的反應),或復發疾病(定義為用硼替佐米或含硼替佐米的方案治療后一年內的進展),共計134名,中位年齡為67歲(43-83歲),81%為男性。最終可評估的133名患者數據顯示:ORR(IWRC,CR+CRu+PR)為26%,CR(CR+CRu)為7%,PR為19%。

 

另有一項單臂、開放、多中心II期研究中,評價硼替佐米對于至少接受一次治療的復發或難治性套細胞淋巴瘤的安全性和有效性,共招募155例疾病進展的患者,中位年齡為65歲(42,89),81%為男性。硼替佐米的反應率根據國際研討會響應標準(IWRC)測定。結果顯示:硼替佐米治療復發或難治性套細胞淋巴瘤ORR(IWRC,CR+CRu+PR)為31%,CR(CR+CRu)為8%,PR為23%。

 

Venetoclax:在一項評估Venetoclax治療NHL亞型療效和安全性的I期研究中,共涉及套細胞淋巴瘤(MCL; n = 28)、濾泡性淋巴瘤(FL; n = 29)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL; n = 34)患者106例。總體反應率為44%(MCL,75%;FL,38%; DLBCL,18%)。中位無進展生存期為6個月(MCL,14個月; FL,11個月; DLBCL,1個月)。其中103例患者(97%)報告了突發性不良事件,其中大部分為1級至2級。59例患者(56%)報告了3-4例事件,最常見的不良反應包括貧血(15%)、中性粒細胞減少癥(11%)和血小板減少癥(9%)。

 

看完其他藥物的數據,我們接下來看贊布替尼二線治療MCL的數據

 

根據百濟神州在ASH2018上的信息披露,一項研究共納入86名復發難治性MCL患者,中位隨訪時間36周,有21名患者停用了贊布替尼(13名為PD; 6名為TEAE; 1名撤回; 1名由研究者自行決定)。由于缺乏對MCL的中心病理學確認,一名患者無法評估反應。在85名可評估的患者中,IRC的ORR為84%(n =71),其中CR達到驚人的59%(n = 50); 安全性方面,由于任何原因引起的最常見(≥15%)治療相關不良事件(TACEs)包括中性粒細胞計數減少(31.4%)、上呼吸道感染(29.1%)、皮疹(29.1%)、血小板計數減少(22.1%)和白細胞減少(WBC)計數(17.4%)。由于任何原因引起的多于2例患者的3級以上不良反應包括中性粒細胞計數減少(11.6%)、肺部感染(5.8%)、貧血(4.7%)和白細胞計數減少(3.5%)。4例患者均報告瘀點/紫癜/挫傷和血尿(4.7%,均為1/2級);1名患者(1.2%)報告有大出血(嚴重或≥3級出血或任何級別的中樞神經系統出血);沒有報告心房纖顫/顫動或腫瘤溶解綜合征的病例。6名患者在最后一次研究治療后30天內死亡,1名來自PD,4名歸因于5級TEAE,1名歸因于5級事件未進行治療。

 

另外一項代號為AU-003的全球、多中心、1b期研究中,共招幕43名患者,其中包括復發性難治性38名,中位隨訪時間10.3個月。臨床有效性方面,ORR為90%(n=36),CR 20%(n=8),中位PFS為18.0月。

 

數據說明一切,贊布替尼在臨床試驗中的療效表現是極為出色的,特別是作為二線療法對于復發難治性MCL患者具有高度的活性,獲得突破性療法的說服力是很足的(看下圖,一目了然)。

 

來源:醫藥魔方全球新藥庫NextPharma

 

套細胞淋巴瘤雖然在人類腫瘤譜系中是發病人數相對較少的一種,但是采取“優勢適應癥率先發力,后續適應癥繼續擴展”這種以點帶面的開發策略,可以最大程度上彌補百濟神州在上市時間上落后競品的不足,對其實現產品的商業價值有非常重要的意義。

 

2

 

BTK抑制劑的全球開發進展

 

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族,在B細胞的各個發育階段表達,參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡,是治療B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的熱門靶點。

 

目前全球共有兩款BTK抑制劑上市:依布替尼(ibrutinib)和阿卡拉布替尼(acalabrutinib)。依布替尼于2013年上市,是全球首個上市的BTK抑制劑,目前已獲批6個適應癥:慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血癥、移植物抗宿主病和邊緣區淋巴瘤(詳情見下圖),2017年全球銷售額超過44億美元。替尼于2017年8月獲中國食品藥品監督管理總局批準上市,用于治療慢性淋巴細胞白血病及套細胞淋巴瘤。

 

第2個上市的BTK抑制劑是Acerta和阿斯利康的阿卡拉布替尼,也曾在二線治療MCL的適應癥上取得過BTD資格,并在2017年10月31日獲得FDA批準用于二線治療MCL,2018年前9個月銷售額3800萬美元(相關閱讀:acalabrutinib PK 依魯替尼——風物長宜放眼量)。

 

贊布替尼憑借超越阿卡拉布替尼的數據優勢取得二線治療MCL的突破性療法資格,雖然尚未在美國提交上市申請,但是百濟神州在中國已經分別于2018年8月和10月先后遞交了針對治療復發或難治性MCL、復發難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的新藥上市申請,并被CDE納入優先審評通道,有望于2019年內在中國首發上市,成為全球第3個上市的BTK抑制劑。

 

根據醫藥魔方全球新藥庫NextPharma,全球有披露的BTK抑制劑項目47個,除已上市的2款和已經申請上市的贊布替尼外,11個處于臨床II期,12個處于臨床I期,1個處于申報臨床階段,其余20款均為臨床前研究階段。

 

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